文章来自~《中国药理学通报》2018年第11期
作者：赵方允1，王 琰1，张春芳2，王紫微1，张 悦1，邢西迁2，杨 姣3
(昆明医科大学附属延安医院1. 药学部、2. 呼吸内一科，云南 昆明 650051；3. 昆明医科大学第一附属医院呼吸内一科，云南 昆明 650032)
摘要：肺动脉高压(pulmonary hypertension，PH)是以肺小动脉的收缩、肺血管重塑、血栓形成为主要病理特征的渐进性疾病。血管舒缩因子、血管生长因子、炎性因子、低氧诱导因子等多种细胞因子共同参与PH的发病过程，现有药物治疗效果不理想。因此，寻找有效防治PH的药物迫在眉睫。我国中药资源丰富，运用中药治疗PH的历史悠久，因此，从天然产物中筛选和开发疗效确切、安全无毒的防治PH的药物具有得天独厚的优势。近年来，一些学者的研究表明中药防治PH有较好的疗效。该文将对部分中药单体、单味中药及中药复方制剂在PH治疗中的作用及其机制进行综述。
关键词：肺动脉高压；治疗；中药；抗血栓形成；抗血管炎症反应；扩张肺血管；抑制肺动脉平滑肌细胞增殖
肺动脉高压(pulmonary hypertension，PH)是以肺小动脉的收缩、肺血管重塑、血栓形成为主要病理特征的渐进性疾病，患者因血管收缩、增生，导致肺血管阻力进行性升高，最终引起右心室衰竭而死亡。目前研究表明，PH的发生机制复杂，涉及到肺血管舒缩功能障碍、肺血管重建、炎症反应等多种机制。血管舒缩因子、血管生长因子、炎性因子、低氧诱导因子等多种细胞因子，共同参与PH的发病过程。目前治疗PH的药物主要有血管扩张剂、磷酸二酯酶抑制剂和内皮素-1受体拮抗剂，这些药物一般只通过1～2种机制发挥作用，不能通过多途径、多靶点的方式抑制PH的发生、发展。同时，这些药物价格昂贵，且治疗效果不理想。
研究表明，中药在治疗PH上有较大潜力和发展价值，能够在一定程度上缓解PH的症状，改善患者心肺功能，在气血方面也能产生有利影响，与一些西药相比，安全性更高、副作用较少，且作用温和持久。但中药治疗的整体机制尚未完全明确，现研究的中药类药物的主要机制有抗血栓形成、抗血管炎症反应、扩张肺血管、抑制肺动脉平滑肌细胞(pulmonary artery smooth muscle cells，PASMCs)增殖等。川芎嗪、汉防己甲素、丹参酮ⅡA、灯盏花素等中药单体具有活血化瘀、抗炎等功效，有研究表明其治疗PH有一定疗效，此外，单味中药和一些中药复方制剂也对PH有疗效。本文对上述中药单体、部分单味中药及中药复方制剂在PH治疗中的作用及机制进行综述。
1 中药单体
1.1 川芎嗪 川芎嗪是中药川芎的有效成分之一，能活血行气、祛风止痛，有解痉、降低血管阻力和抑制血小板聚集的作用。作为一种选择性血管扩张剂，川芎嗪能减少肺血管阻力，在一定程度上改善心肺功能，且对体循环血压影响较小。多项药理研究证明[1-4]，其降低肺动脉压的机制主要有：① 扩张肺血管。川芎嗪抑制内皮素-1(endothelin-1，ET-1)合成，促进一氧化氮(nitric oxide，NO)分泌。ET-1是一种主要由血管内皮细胞合成及分泌的活性多肽，具有强烈而持久的收缩血管作用。减少ET-1的合成是川芎嗪降低肺动脉压的重要机制；② 抗血栓。川芎嗪可抑制血小板聚集，抑制血栓素A2合成酶的活性，从而减少血栓素A2的合成和释放，抗凝作用明显；③ 抗炎作用。川芎嗪通过抑制气道壁转化生长因子的表达，拮抗气道重建，减少炎症反应；④ 抗肺纤维化。川芎嗪能减轻自由基对肺组织的氧化损伤[1]。Cai等[2]研究了川芎嗪对慢性缺氧所致大鼠肺血管变化的影响，证实川芎嗪可扩张肺血管，使低氧肺血管收缩，减弱了因慢性缺氧引起的细动脉肌化。另有动物实验也说明在切除了内膜后，川芎嗪仍可继续扩张血管，表明其扩张血管不具有内皮依赖性[3]。临床试验表明，与单纯传统药物治疗相比，川芎嗪注射液加常规药物治疗效果明显，对心肺功能有积极的促进作用[4]。
1.2 汉防己甲素 汉防己甲素(tetrandrine，Tet)又称粉防己碱，是一种具有较强耐受性的双苄基异喹啉生物碱类，萃取自中草药粉防己的根，具有消炎、镇痛等功效，可有效治疗PH和慢性阻塞性肺疾病[5]。Wang等[6]用48只♂大鼠进行实验，平均分为4组，对照组注射生理盐水，其余3组用野百合碱注射诱导PH后，分别用生理盐水、Tet和伐地那非处理。结果显示，Tet上调了蛋白激酶1型的表达，下调了一氧化氮合酶的表达，升高了超氧化物歧化酶含量，通过调控NO信号通路及抗氧化作用，使大鼠平均肺动脉压降低。陈文彬等[7]以慢性低氧性PH大鼠为模型，研究发现Tet能通过抑制大鼠肺组织碱性成纤维细胞生长因子表达，防止单细胞在大鼠肺腺泡产生的血管重构，防止肺动脉压升高。Tet降低肺动脉压的机制还可能有以下几方面：① 抑制钙通道拮抗剂、U46619、ET- 1、血管紧张素Ⅱ、神经肽Y诱导的血管收缩；② 增加肺内超氧化物歧化酶活力、降低肺泡巨噬细胞的活性，避免内皮组织受损，减少肺血管炎症；③ 抑制血管平滑肌细胞的收缩，改善内皮功能，阻断心肌肥厚[7]。
1.3 丹参酮ⅡA磺酸盐 丹参是一种活血化瘀的传统中药，对促进血液循环和改善血液流动有良好疗效。丹参酮ⅡA是丹参的主要脂溶性药理成分，丹参酮ⅡA中有一种水溶性衍生物——丹参酮IIA磺酸盐(sodium tanshinone IIA sulfonate，STS)，是丹参的主要活性成分，经丹参的根提取，已被广泛用于治疗心血管疾病。研究表明，STS通过Akt通路，抑制主动脉平滑肌细胞迁移和基质金属蛋白酶9的活性，抑制细胞外蛋白调节激酶、c-Jun磷酸化，抑制p65核易位、核转录因子κB 和AP-1 DNA结合，减少典型瞬时受体电位TRPC1和TRPC6的表达，从而降低右心室收缩压，缓解右心室肥厚以及外周肺血管增厚[8]。另外有研究表明，STS可抑制人动脉平滑肌细胞增殖，并且通过蛋白激酶G和过氧化物酶体增生物激活受体γ信号轴，抑制低氧诱导肺动脉平滑肌细胞的钙离子流入，降低肺血管阻力[9]。因STS疗法对大剂量实验的观察终点有影响，可能存在副作用，目前还缺乏关于长期STS治疗PH的数据，还需进行随机、双盲对照研究和临床试验，才能确认STS的安全性和治疗效果。
1.4 灯盏花素 灯盏花素是一种黄酮类药物，又名灯盏细辛，可以从中草药灯盏花(Erigeron breviscapus)中分离出来。灯盏花素可以扩张血管，改善微循环。Rho激酶是参与多种病理生理过程的一种RhoA蛋白，杨莉等[10]观察灯盏花素对低氧大鼠肺动脉压和Rho激酶的影响，将18只健康♂SD大鼠分为健康组、低氧组和灯盏花素预防组，测定平均肺动脉压、肺小动脉Rho激酶ROCK I、ROCK II及Rho激酶mRNA，结果表明灯盏花素可明显预防低氧性PH。另有实验探讨了灯盏花素对慢性低氧PH大鼠模型的治疗作用及机制，结果表明灯盏花素可明显降低低氧大鼠的平均肺动脉压，并可增加血清 NO，降低血清 ET-1水平[11]。因此，推测灯盏花素的主要作用机制是使 NO的合成与释放增加、降低ET-1，从而降低肺动脉压，但其机制还有待于进一步研究。
1.5 羟基红花黄色素A 羟基红花黄色素A是从中药红花中提取出来的水溶性成分，具有较好活血化瘀功效，可以通过抑制肺动脉的增生而抑制肺动脉重建，预防低氧诱导的肺张力，防止肺动脉血管收缩，从而降低缺氧诱导的PH模型大鼠的肺动脉压[12]。
1.6 葛根素 从中药葛根中提取的葛根素具有退热、镇静和增加冠状动脉血流的作用，通过线粒体依赖的通路，促进缺氧的人PASMCs凋亡，对低氧PH有一定治疗效果[13]。
1.7 红景天苷 目前，红景天防治PH的作用机制尚不清楚，已发现从红景天提取的化合物红景天苷通过调控ET-1、NO、血管内皮生长因子、血管紧张素转换酶、核转录因子κB、肿瘤坏死因子α、白细胞介素- 6等的表达，调控PH的发生、发展[14]。
1.8 三七皂苷R1 三七皂苷R1为中药三七中提取的皂苷类成分，具有散瘀止血和消肿定痛的功效。有研究表明，三七皂苷R1对慢性低氧及野百合碱诱导的PH大鼠，具有抑制PASMCs钙池操纵性钙内流和降低静息[Ca2+]i的作用[15]。
1.9 白藜芦醇(resveratrol，RES) RES是一种多酚类化合物，主要从葡萄、花生、桑葚等植物提取，具有抗氧化、抗肿瘤、抗炎等作用。研究表明，RES可以通过下调单核细胞趋化蛋白1的表达，降低急性肺栓塞后肺动脉压力[16]。
2 单味中药
2.1 当归 当归(Angelica sinensis)首载于《本经》，为伞形科植物当归的干燥根。现代药理学研究证明，当归具有促进红细胞生成、增强机体免疫功能、溶解血栓、缓解疼痛、改善血液循环等作用。其有效成分阿魏酸能抑制血小板聚集，挥发油部分可抑制血小板花生四烯酸代谢。孙先军等[17]研究了当归注射液对大鼠PH的影响，实验表明当归注射液可抑制缺氧性肺血管收缩，抑制肺小动脉血管管壁增厚，减少增殖细胞核抗原和增加诱导性一氧化氮合酶的表达，降低慢性缺氧导致的PH。另有研究发现，当归注射液能降低3种血管收缩肽ET-1、血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ，AT-Ⅱ)和内源性类洋地黄素(endgenous digitalis-like factor，EDF)的含量，降低平均肺动脉压和肺血管阻力。推测当归通过减少ET-1、AT-Ⅱ、EDF的合成与释放，改善肺血流，从而降低肺动脉压[18]。
2.2 白花前胡 有动物实验研究了白花前胡对分离兔气管和扩张肺动脉的效果，结果表明，白花前胡可松弛气管和肺动脉的平滑肌，可能与其降低肺动脉压有关[19]。
2.3 黄芪 黄芪对肺动脉压也有良好疗效。实验证实，黄芪主要降低肺组织中ET-1含量，提高NO含量，抑制血管平滑肌细胞增殖，阻抑腺泡内肺动脉重构，从而降低肺动脉压，其机制包含多个方面，有待进一步研究[20]。
2.4 睡茄 茄科植物睡茄(Wthania somnifera)因其抗氧化、抗炎、促凋亡和心血管保护的特性，可明显保护野百合碱诱导的PH，对降低肺动脉压有一定效果[21]。
3 中药复方制剂
3.1 复方红景天 复方红景天由窄叶红景天、丹参、枸杞子、黄芪的提取物等成分组成。红景天具有活血、化瘀、耐缺氧、耐疲劳、抗衰老、抗肿瘤、扩张冠脉等多方面作用。徐克劲等[22]筛选出76名患重症PH的患者，分为两组，研究复方红景天对重症PH体外循环急性肺损伤早期防治的效果，实验表明复方红景天对其有良好的防治效果。
3.2 通心络(Tongxinluo，TXL) TXL是一种由传统草药组成的中药制剂，成分有人参、水蛭、全蝎等，具有益气活血、通络止痛之功效，主治冠心病、心绞痛等。实验表明，TXL能降低PH大鼠模型的平均肺动脉压和右心室肥厚指数，并减少了肺小动脉增厚、平滑肌增厚和增殖的血管重建[23]。
3.3 三黄泻心汤 三黄泻心汤由大黄根茎、黄芩、黄连根茎组成，可用于治疗PH。黄连素是黄连的主要成分之一，可抑制血管紧张素转化酶生成，促进NO释放。有学者研究了三黄泻心汤的药理作用及作用机制，研究表明，三黄泻心汤抑制肺动脉和主动脉环血管收缩作用，降低U46619诱导的大鼠肺平滑肌细胞系统PH[24]。
3.4 肺心汤 肺心汤主要由桃仁、红花、赤芍、丹参组成，可活血祛瘀通络。有实验将其用于低氧性PH模型大鼠，探究其作用机制。结果表明，肺心汤可明显提高大鼠NO含量、降低ET-1含量，抑制平滑肌收缩，从而降低肺动脉压[25]。
4 结语
各类中药及复方制剂治疗PH的作用机制、研究阶段等总结见Tab 1。综上所述，无论是中药成分、单味中药，还是中药复方制剂，都可明显改善症状，降低肺动脉压，并在一定程度上改善心肺功能。PH患者的早期诊断和合理治疗对改善预后非常重要，但PH的发病原因多样，机制复杂，尚不完全清楚。目前应用于临床防治PH的药物的主要作用机制已明确，但治疗的机制途径较单一，还不能以多途径、多靶点的方式进行治疗。因中药种类繁多，组成成分复杂，一部分中药治疗PH的作用机制和药理作用还需进一步研究，缺少大样本临床试验，其副作用也不得而知。但不可否认的是，中药在治疗PH上有着很大潜力，具有研究价值，临床上已明显提高了患者的生存率。一些中药可单用，也可与其他中药或西药联用，且中西医结合治疗PH可能有着更好的疗效，可与部分西药中和互补。联合用药还缺乏循证医学证据证明其安全有效性，中西医结合用药的机制有待进行更深入研究。因此，今后应加强临床试验，着重研究中药对PH的作用机制和途径，争取以更多治疗途径和治疗方法为患者谋求福音。
Tab 1 Excerpts of traditional Chinese medicine and compound preparations to treat PH
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Pharmacological research of traditional Chinese medicinein the treatment of pulmonary hypertension
ZHAO Fang-yun1, WANG Yan1, ZHANG Chun-fang2, WANG Zi-wei1,
ZHANG Yue1, XING Xi-qian2, YANG Jiao3
1.College of Pharmacy, 2. the First Dept of Respiratory Medicine, Yan’an Hospital Affiliated
to Kunming Medical University, Kunming 650051, China; 3. the First Dept of Respiratory Medicine,
the First Affiliated Hospital of Kunming Medical University, Kunming 650032, China)
Abstracts: Pulmonary hypertension (PH) is a progressive disease characterized mainly by the contraction of pulmonary arterioles, pulmonary vascular remodeling and thrombosis. Vasoconstriction factor, vascular growth factor, inflammatory factors, hypoxia inducible factor and other cytokines participate in the pathogenesis of PH. Due to the unsatisfactory therapeutic effect of existing drug treatment, it is urgent to look for the effective prevention and treatment of PH. Our country is rich in traditional Chinese medicine and has a long history of using traditional Chinese medicine to treat PH. Therefore, it is of unique advantage to screen and develop the effective, safe and nontoxic PH drugs from natural products. Recent studies have shown that Chinese medicine has a better curative effect on pulmonary hypertension. In this paper, the effects of Chinese medicine monomers and other natural products in treatment of PH and its mechanisms have been reviewed.
Key words: pulmonary hypertension; treatment; traditional Chinese medicine; antithrombotic formation; inhibition of vascular inflammation; dilatation of pulmonary vessels; inhibition of proliferation of pulmonary artery smooth muscle cells
网络出版时间：2018-10-22 17:27
网络出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1086.r.20181019.1441.010.html
收稿日期:2018-07-20,修回日期:2018-08-23
基金项目：国家自然科学基金资助项目(No 81560694，81760015，81360049)；云南省中青年学术和技术带头人后备人选培养计划(No 2017HB053)；昆明市卫生科技人才暨“十百千”工程(No 2016SWRC086)
作者简介：
赵方允(1983-)，男，硕士，主管药师，研究方向：肺动脉高压的基础，E-mail：zhaofangyun@126.com；
邢西迁(1980-)，男，硕士，副教授，硕士生导师，研究方向：肺动脉高压的基础与临床
杨 姣(1980-)，女，硕士，讲师，研究方向：肺动脉高压的基础与临床
doi:10.3969/j.issn.1001-1978.2018.11.005
文献标志码：A
文章编号：1001-1978(2018)11-1496-05
中国图书分类号：R-05；R289.5；R289.6；R544.05
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